七十年和两个范式转变:生物学的变化面貌

1968年夏天，一位年轻的新晋助理教授从加州理工学院的博士后职位转到普林斯顿大学。在过去七年里，他接受了沃森和克里克分子生物学的还原论方法的教育和训练，后来他进入莫菲特实验室，研究最简单的生物——病毒——是如何在老鼠或仓鼠身上引起癌症的。实验室正在研究的问题包括:这种病毒到底有多少基因会导致癌症?这些基因编码的蛋白质是如何启动和维持肿瘤的?其中的分子机制是什么?莫菲特实验室大楼是盖约特大厅的新扩建部分，盖约特大厅于1909年为地质学和(当时)新成立的生物系建造。

建筑入口的大部分空间都被填充动物、装满装满暂停胚胎的福尔马林的罐子、已经不存在的动物骨架，以及数百万年前印在岩石上的植物占据了。墙上挂着奥杜邦用来蚀刻他的鸟类形象和印刷他美丽书籍的盘子。达尔文进化论在地质时代中所选择的动物的多样性和多样性是显而易见的，它颂扬了所有生物的统一性和地质学和生物学的核心原则。这是一个伟大的生物学博物馆，致力于从1859年达尔文出版他的书开始的生物学关于物种起源一直延续到1953年，沃森和克里克发表了一篇关于DNA结构的论文。从1953年到1968年，一代年轻的生物学家正在经历托马斯·库恩(Thomas Kuhn)的范式转变，从有机生物学(Guyot museum)转向分子生物学，在分子水平上观察生命，提出一些经常忽视有机体、它的自然生命周期以及它与环境的相互作用的问题。新的分子生物学家们希望通过DNA的化学序列来研究进化。

Watson和Crick(1953)利用Rosalind Franklin的x射线数据和Erwin Chargaff的规则建立了一个DNA模型。该模型做出了两个明确的预测:双螺旋结构将以半保守的方式复制，分离两条亲本DNA链，然后使用碱基配对作为模板。1958年(Meselson和Stahl)证明了这一点。其次，DNA聚合物中的核苷酸序列(DNA和RNA的基本组成部分，包括一个氮基、一个五碳糖和至少一个磷酸基)包含了信息和遗传密码，决定了蛋白质中氨基酸的序列，最终决定了蛋白质的结构和功能。第一个密码子(UUU=苯丙氨酸)在1961年被阐明(Nirenberg和Matthaei)。分子生物学的奠基人利用最简单的生物:细菌和它们的病毒，利用遗传学的工具，细胞中的分子回路模型，他们发明了在分子水平上探索DNA、RNA和蛋白质所需的新方法。

这种模式的转变伴随着许多层面的变化。分子生物学家通常是蓝领工人，一周七天没日没夜地在实验室里辛苦工作。移液是重复的，实验很困难，除非你做对了，否则是行不通的。如果它是正确的，它必须每次都是可复制的。第一批到达普林斯顿的分子生物学家(1965-75)在斯坦福大学、伯克利分校、巴斯德研究所、日内瓦、剑桥大学(英国)和加州理工学院接受过培训，而不是在培养了该系许多资深教授的常春藤联盟学校。他们喜欢鲍勃·迪伦(Bob Dylan)和摇滚乐，憎恨越南战争，反抗国家的决定，投票赞成让女性进入常春藤盟校(普林斯顿大学1969年招收女本科生)，花时间听大学里为数不多的黑人学生讨论平等问题。

分子生物学家们喜欢学年中的6月到9月的假期，他们要么呆在实验室里，要么参加冷泉港的会议。大多数高级教师都在伍兹霍尔大学度过了夏天，而其他人则在僻静的避暑别墅里写书。分子生物学家们有一丝傲慢。他们相信，他们将改变我们对生命和生命过程的理解，从而改变世界。他们并非都错了。

到20世纪70年代，基因被克隆和分离出来，核苷酸序列揭示了它们所制造的蛋白质，这些蛋白质随后可以在细菌中表达和产生。变化正在迅速到来，但并不是没有恐惧、反对和激烈的质疑，即将基因转移到新物种的安全性。一个常见的问题是“在没有有机体的情况下，我们能从这些还原论中学到什么?”雅克·莫诺的回答是“什么是真的?大肠杆菌对大象来说也是如此。”他的回答提到了一个盲人检查大象的寓言:你研究大象的尾巴或鼻子，这就是你所知道的一切。对于未来的生物系会是什么样子，人们有一种紧张的感觉。什么科目是适合教下一代的呢?什么样的生物学研究方法能得到足够的空间和资金来发展未来?

这些问题以有趣而复杂的方式呈现出来。在普林斯顿大学的生物学和生物化学课上，一年级的研究生在课堂上讨论研究人员如何选择他或她的研究问题来建立实验室。这种讨论是一种将每位教师介绍给一年级学生的方式，讨论教师进行的科学研究，并有大量时间探索教师如何以及为什么决定他们研究问题的路径。这节课是在晚上举行的，两名不合格的成员被配对，这样学生们就能听到两种观点和不同的想法。

有一年，我和生物系主任约翰·泰勒·邦纳搭档。约翰是一位有天赋的科学家，也是一位真正的绅士，是那种人人尊敬的主席。他曾在哈佛大学学习，研究细胞黏菌的生物学，盘基网柄菌discodeum．在解决关于黏菌的论文问题时，他在论文问题上取得了真正的突破，证明了生物生命周期的重要部分盘基网柄菌discodeum利用趋化因子从单细胞变形虫中创造融合的多细胞结构。在普林斯顿大学，John证明了启动细胞聚集的化学信号是循环AMP，这些生物正处于单细胞向多细胞生物的进化过渡阶段。

在我们和研究生们讨论的那天晚上，约翰首先发言，告诉学生们他整个职业生涯都在研究这种黏菌。他首先概述了这个模具的生命周期。在池塘或培养皿(实验室)中，大量的单细胞阿米巴游动和爬行，以细菌为食物来源。它们可以像变形虫一样无性繁殖。当细菌耗尽时，一些变形虫体内开始产生趋化信号，吸引其他变形虫，融合成一个巨大的受精卵。大量变形虫的融合开启了一个性周期(这些模子有三种性别)，形成二倍体核的大囊肿经历减数分裂，然后是有丝分裂。随着细菌在环境中重新繁殖，单倍体阿米巴原虫从巨囊中释放出来，开始无性繁殖，开始下一个生命周期。约翰强调，他对生命周期的事件和复杂性及其与发展的环境线索的相互作用感兴趣。他指出，他的整个科学生涯都在研究这种生物，无论是本科生、研究生还是教师，他还将继续这样做，因为还有许多问题有待研究。从他对这些事件的描述中可以清楚地看出，他对这项工作和这个有机体是深深投入的。 It was a compelling presentation.

现在轮到我介绍我的实验室调查的研究问题了。我一开始就指出，在我还是高中生的时候，我就对病毒很感兴趣;它们是如此简单。我在普林斯顿大学研究的病毒只有六个基因，但它有一个程序，通过借用细胞的一些功能，在细胞中自我复制。病毒和细胞基因的功能是什么它们有这种通过接管细胞来复制自己的能力?但更重要的是，当这种病毒被注射到新生仓鼠体内时，通常会在大约6到9个月后导致癌症生长。每个癌细胞都有一份整合到细胞染色体上的病毒DNA副本，而整合的病毒DNA表达了病毒编码蛋白质的一个子集。我想弄清楚是什么基因和它们的蛋白质复制了这种病毒，是什么基因和它们的蛋白质导致了癌症，以及它们是如何发挥作用形成肿瘤的。当我搞清楚这个问题后，我会转向另一种生物和另一个研究问题。

我想约翰和我都意识到我们在做研究的哲学上的差异，我们就是我们，不能成为其他任何东西。但是，让学生接触到不同的思想、方法和分析水平是有好处的。虽然我的接触和训练都是在分子水平上，但作为一名研究科学家，接触有机生物学、进化生物学和生态学对我来说是有好处的。我不太确定，当拥有所有答案的年轻研究人员来到这个城市时，担任高级主席和教授是否那么容易。引用约翰书中的一句话普林斯顿大学生物学(1947-2012)他在“分子战争”一章中指出，分子生物学家的观点是“所有生物学现在都必须归入分子生物学。”所有从事其他形式生物学研究的人都找错了对象;那棵树全是枯木。”当然，普林斯顿大学并不是唯一一所经历过这种变化的大学，大多数学校都像普林斯顿大学一样，通过组建两个生物系来解决这个问题，一个叫“生态与进化”，另一个叫“分子生物学”。今天，这两个部门都做出了贡献并蓬勃发展。

具有讽刺意味的是，这并不是故事的结局。随着20世纪最后30年的发展，新技术被开发出来，可以检测一组细胞中数千个基因的转录水平，以及一个细胞中所有的转录水平。大基因组测序在2001年人类基因组测序中达到顶峰。今天，我们通过对不同生物的数千个基因组进行测序和研究来研究进化。随着时间的推移，我们追踪基因的关系和进化变化，在新的生物中;我们构建了新的生命树;我们观察到新的进化过程。DNA包含了许多我们需要理解的不同类型的信息。

观看2019年理论物理展望项目“物理学家面临的生物学大问题”的视频，在这里．

关于基因型如何转化为表型的更深层次的解释已经开始。研究人员正在探索基因功能、生物和种群如何对10亿年来不断变化的环境做出反应。我们探索了人类在非洲的起源，他们的迁徙和种族群体的形成在数十万年。我们通过在数百年的时间尺度上对感染因子进行测序来研究流行病和大流行。对导致动物癌症的病毒的研究已经导致了致癌基因和导致人类癌症的肿瘤抑制基因的发现。许多研究人员现在已经停止了对病毒的研究，转而关注导致人类癌症的基因功能和突变。癌症，就像进化一样，向我们展示了基因组中基因的组合变化。我们已经收集了大量的信息数据集，需要从中提取意义。我们现在发现，一般的分子生物学家不具备处理这些大型数据集的定量技能，从数据集中提取信息，并将这些信息转化为生物的行为和形式。对生命的研究正在成为对信息的存储和组织、信息的读出、稳定和修复，以及对信息的选择性使用以响应生殖需求、营养利用和环境压力的阐明。

当前的转变又回到了整合生物学或系统生物学，这一领域由受过物理学、计算机科学、数学和工程学训练的人组成，他们学习生物学，并与生物学家一起工作，后者可以在实验室甚至诊所检验他们的想法。这种合作科学的过程，被菲尔·夏普称为“融合”，正开始在大学、医学院和研究机构中普及。

拓扑应用程序正被应用于数据集，以分类填充不同数据集的信息的形状。信息论正被应用于信号转导(化学或物理信号作为一系列分子事件通过细胞传递的过程，例如蛋白质磷酸化导致细胞反应)，以确定在细胞网络中哪些基因包含最大熵(信息或连接的度量)。神经网络是为生物学问题设计的，并允许机器学习探索以前没有发现的关联和模式。机器学习创造的新技术将改变我们研究生物学的方式。生物学的本科和研究生课程要求数学或计算机科学的定量技能，目前分子生物学领域还没有这种技能。接受过物理或计算机科学培训的科学家正在担任博士后职位，学习生物学，并将他们的技能应用于生物学问题。时间会告诉我们这些学科的融合会带来什么影响，以及生物学问题的发展方向。

在整个20世纪，物理学家和数学家都进入了生物学领域，其中一些人产生了相当大的影响。大多数情况下，这种趋同模式并没有持续下去。这次会有所不同吗?它会成为生物学的一个分支吗?系统生物学会取代分子生物学成为解决生物学问题最常见的方法吗?现在要探索的问题是非同寻常的，探索这些问题的信息深度也从未如此之大，因此，年轻科学家对生物科学的吸引力是显而易见的。正是分子生物学家在20世纪末和21世纪初创造的工具，引发了一场生物信息革命，现在需要对其进行分析和理解。这需要一套新的技能。生物学的工具将与计算机科学、物理学和数学相融合，生物学的从业者将经历另一种范式转变。

在生物学中经历一次范式转变是很困难的;经历了两次这样的变化，证明了科学正在取得的进步和变化的速度。