了解大流行性H1N1病毒的遗传进化

2009年3月28日,一名9岁女孩因发烧和咳嗽去了圣地亚哥附近的一家诊所。在接下来的两周内,加州和德克萨斯州的几个地方也出现了类似的发热性呼吸道疾病病例。与此同时,墨西哥公共卫生当局报告了越来越多的呼吸道疾病病例,其中一些导致严重并发症、严重肺炎和死亡。在墨西哥城,严重呼吸道疾病患者数量急剧增加,截至4月24日,已有854例肺炎病例和59例死亡报告。美国最初的患者在出现呼吸道疾病之前都没有去过墨西哥。

美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention) 4月21日公布了与第一批病例相关的数据,分析结果显示,这种呼吸道疾病是由一种流感病毒引起的,类似于在北美猪群中传播的H1N1病毒。从基因和抗原性上讲,猪H1N1病毒与人类季节性病毒有很大不同,因此接种疫苗或以前接触过季节性病毒不太可能提供保护。此外,所有感染者似乎都没有与猪接触过,这表明突发性病毒能够在人与人之间传播。从墨西哥患者的标本中分离出同样的猪源H1N1流感病毒。与季节性流感相比,这种新病毒优先感染年轻人和健康的成年人。

4月底,很明显,一种新型流感病毒正在北美人际传播,引起发热性呼吸道疾病,在某些情况下,还导致肺炎和死亡。墨西哥当局作出积极反应,取消了课程和公共活动。今年4月,世界卫生组织(WHO)发出警告,称这种新病毒有大流行的潜力。截至4月28日,加拿大、西班牙、以色列、英国和新西兰报告了轻症病例。6月11日,世卫组织正式宣布21世纪第一次大流行。

甲型流感HA基因的系统发育结构,从1918年西班牙流感大流行到2009年H1N1大流行。猪体内分离出的病毒用紫色线表示,人体内分离出的病毒用蓝色线表示,鸟体内分离出的病毒用绿色线表示。

甲型流感病毒,包括季节性和大流行性H1N1病毒,是具有巨大进化和多样化能力的RNA病毒。人类基因组的大小有30亿个碱基,编码超过2万个基因。我们每二、三十年就会复制一些自己(我们的孩子),这些副本与我们非常相似(人类的突变率是每个碱基每次复制10-8个)。相比之下,RNA病毒,如流感或艾滋病病毒,非常小(10,000个碱基,只有10个基因),每天产生数百万个拷贝,它们的突变率比人类高4个数量级。人类和RNA病毒展示了进化遵循的两种截然不同的策略:人类产生少量高保真副本,而RNA病毒产生大量糟糕的副本。尽管它们看起来很简单,只有10种蛋白质,但这些病毒能够劫持并利用细胞的复杂机制。

除了突变,流感病毒还呈现出另一种进化方式,称为重组。流感基因组由8个不同的片段组成,称为片段。当两种不同的病毒同时感染同一个细胞时,它们产生的子代含有两种亲本毒株的遗传物质。这一过程是大流行的核心,因为重组产生的新病毒能够在人与人之间传播。

最近H1N1病毒的出现是一个复杂的重组过程,其故事仍未完全阐明。通过将这种新病毒与自1918年以来收集和测序的1万个不同基因组进行比较,我们能够追溯到它的祖先。这种新病毒与在北美和欧亚大陆分离的猪病毒有关。北美的祖先是在1998年到2002年之间从猪身上分离出来的,是猪、禽和人病毒重组的结果,即90年代末所谓的三重重组。欧亚祖先的起源更为神秘。它们是在90年代早期在欧洲被发现的,从那以后的数据很少。这两位祖先是如何、何时、何地相遇的仍然是一个悬而未决的问题,可能只有通过更好的全球监控系统才能解决这个问题。

如前所述,这种病毒正在演变和多样化。全球已有一千多种病毒被分离和测序。来自纽约、东京、巴黎、墨西哥、阿根廷和其他地方的病毒显示出非常相似的基因组,但有细微的差异。考虑到所有这些信息,我们可以估计,目前在世界上传播的H1N1病毒最近的共同祖先是最近的,可能是2009年1月底或2月初,这与墨西哥和美国报告的第一批病例相符。来自这些不同地点的病毒显示出很强的地理相关性,这表明它们在全球许多不同地方都有局部传播,而且多样性日益增加。

目前,对抗流感病毒最有效的策略是接种疫苗。制造流感疫苗的第一步是选择一种我们认为在不久的将来会流行的病毒。通过突变和重组获得的高进化速度是一种非常成功的策略,这使得RNA病毒,如流感,很难预测。然而,我们作为一个物种正在吸取一些教训,包括认识到基础科学为实施有效的公共卫生措施提供了最佳指导。我们需要一个有效的全球监测系统来监测新出现的病毒,绘制和识别可能对药物或疫苗产生耐药性的突变,学习如何评估病原体在人类中的传播能力,并确定决定病原体毒性的分子因素。